01背景介紹
顯微成像技術在生物醫學領域的發展歷程中扮演著至關重要的角色。自17世紀顯微鏡問世以來，科學家們能夠以前所未有的方式觀察到微觀結構的細節，這為生物學和醫學研究帶來了革命性進展。熒光顯微成像作為一種關鍵技術，因具有高分辨率和特異性標記能力，廣泛應用于細胞生物學和病理學研究中。然而，傳統熒光顯微鏡在進行三維成像時會受到光漂白、光毒性、成像速度和樣本厚度等因素限制，這影響了其在活體樣本和大型組織研究中的應用。
為克服這些挑戰，光片熒光顯微鏡（LSFM）應運而生。該技術利用一束薄光片來快速掃描樣本，在降低光漂白和光毒性方面具有顯著優勢，同時可更高效地處理大體積樣本，為三維病理分析提供了強有力的工具。在深入研究疾病微觀結構和動態過程中，光片顯微鏡展現出了巨大潛力。
隨著人工智能和深度學習技術的發展，光片顯微鏡的三維病理分析能力得到了進一步提升。結合先進算法，該技術可實現更精準的病理切片三維重建和圖像分析，為疾病診斷和治療方案制定提供了更科學的依據。此外，多模態大語言模型（MLLM）在病理分析領域中也展現出了巨大的潛力。華中科技大學費鵬教授團隊綜述了光片顯微鏡的發展及其在病理成像中的應用，總結了病理分析領域的算法進展，并探討了MLLM的潛在價值，旨在為未來的研究提供參考和指導。
02關鍵技術進展
2.1 光片熒光顯微鏡
LSFM技術旨在突破傳統顯微鏡在成像大尺寸樣本時分辨率與速度方面存在的雙重限制。借助激光源和特定的光學路徑，LSFM能夠在不損傷樣本的情況下實現更深的成像深度和更快的掃描速度，且可大幅降低樣本的光損傷和光漂白等問題。隨著組織透明化技術的發展，LSFM的最大突破在于它能夠在較大樣本（如病理組織切片和小動物模型）成像中提供高質量的三維數據，這為隨后的三維病理分析提供了可靠的基礎數據支持。近年來，LSFM展現出了在大組織體積成像中的應用潛力，為疾病研究及臨床診斷提供了新的視角和方法，如圖1所示。
圖1 利用LSFM對大組織樣本成像
2.2 三維病理分析
病理分析是醫學分支之一，其主要包含組織學、細胞學、免疫組織化學與分子病理學等方面。對于許多常見的癌癥和腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃腸道癌、皮膚癌以及各種良性和惡性的腫瘤等，病理分析通過對這些疾病的組織樣本進行詳細檢查，可提供明確的診斷依據，幫助醫生制定有效的治療方案。
近年來，光片熒光顯微成像技術、虛擬染色技術以及機器學習和數字圖像處理技術等的發展，不斷地推動病理分析邁向新的高度。機器學習和數字圖像處理技術的應用使得病理圖像的分析更加智能化和高效化，例如，通過基于深度學習的卷積神經網絡（CNN）、多實例學習（MIL）、傳統的形態學處理等算法，計算機能夠識別和分類病理圖像中的微小病變，輔助病理學家進行診斷，進而減少人為誤差。此外，這些技術還可以進行大規模數據的挖掘和分析，發現潛在的病理模式和生物標志物，從而推動個性化醫療和精準醫學的發展。
目前，許多醫生和臨床經驗表明，三維病理學的表現優于傳統的二維病理學。三維病理分析解決了在傳統二維切片模式下“看不全”、“看不準”、“看不到”等問題，能夠更全面地展示組織的空間結構和細胞之間的相互關系，如圖2所示。三維病理分析不僅提供了更為精確和全面的病理信息，還縮短了分析時間并提高了診斷效率，具有廣泛的臨床應用潛力。
圖2 三維病理分析
2.3 病理分析大模型
隨著人們對健康和醫療服務需求的不斷提高，僅能分析某一種疾病的傳統模型已經難以滿足人們的需求。為此，研究人員致力于開發出一種能夠處理更多任務、更快、更準確的通用綜合性病理分析大模型。近年來，醫療行業大量數據的積累、計算機性能的提升以及人工智能技術的迅猛發展都為醫療大模型的建立提供了基礎。MLLM是一類能夠處理和生成多種類型數據（文本、圖像、音頻與視頻等）的深度學習模型，這些模型能夠將不同模態的信息整合起來，從而實現更復雜和多樣化的任務，如圖3所示。與傳統的人工病理診斷方式相比，基于多模態模型的診斷系統能夠顯著提高診斷的速度與準確性，對自動化診斷、疾病預測與個性化醫療的應用具有重要意義。
圖3 MLLM
3總結與展望
LSFM作為一種高分辨率三維成像技術，憑借其極高的成像速度和低光毒性等優勢，在生物醫學領域應用日益廣泛。隨著光學和計算技術的進步，未來其在疾病研究、藥物篩選和個性化醫療等方面有望發揮更大作用，推動生物醫學研究的深入發展。
LSFM獨特的成像方式使其在三維病理成像領域展現出巨大潛力，相較于二維病理分析，它能夠提供高分辨率、低光損傷的三維成像，可減少樣本損傷并支持動態觀察。與其他三維技術相比，其成像速度快，適合大樣本快速掃描，為病理分析提供了強大的工具，使得診斷準確性得到了進一步提升。
隨著人工智能和深度學習技術的發展，基于CNN模型的病理分析逐漸應用于大規模數據處理，幫助醫生做出精準診斷。然而，傳統CNN在單一病理數據上的訓練限制了其泛化性。隨著MLLM的發展，研究者們正致力于開發通用的綜合性病理分析大模型，預計將大幅提升病理分析的準確性和適用性，推動醫療智能化革命，提升診斷效率，減少誤診，造福醫生與患者。
費鵬, 思文天, 張敏超. 基于光片熒光顯微鏡的三維病理分析綜述（特邀）[J]. 光學學報（網絡版）, 2024, 1(5): 0516002.
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